Afrika’nın Ölümcül Tohumundan Alzheimer’a Umut: Buntanetap’ın 170 Yıllık Yolculuğu

Zehirden Şifaya Uzanan İnanılmaz Bir Serüven

Bugün Nijerya ve Kamerun olarak bilinen bölgelerin derin ormanlarında, Efik adı verilen canlı bir etnik grubun, dakikalar içinde yaşamı sonlandırabilen ölümcül bir tohuma sahip olduğu biliniyordu. Physostigma venenosum veya daha bilinen adıyla Calabar fasulyesi (Calabar bean), bir suçla itham edilen kişinin masum mu yoksa suçlu mu olduğunu belirlemek için kullanılıyordu. Hayatta kalmak, masumiyetin kanıtıydı. Ezilip suyla karıştırılan bu zehirli iksir, ‘sınavla yargılama’ (trial by ordeal) adı verilen bu ritüelde sanığa içiriliyor, kusanlar özgürlüğüne kavuşurken, şanssız olanlar zehri sindirip ölerek suçlu ilan ediliyordu.

İskoç doktor Robert Christison’ın 1855’te Calabar fasulyesi örneklerini elde etmesi, farmakoloji tarihinin akışını değiştirdi. Viktorya dönemi bilim insanlarının sıklıkla yaptığı gibi, Christison zehri kendi üzerinde test etti. Bir parçayı çiğneyip etkilerini gözlemledikten sonra, ölümcül bir dozdan kaçınmak için ağzını hızla suyla yıkadı. Bu cesur ve tehlikeli adım, bir buçuk yüzyıl sürecek farmakolojik bir araştırmanın temelini attı. 1864’te kimyagerler Julius von Jobst ve Oswald Hesse, tohumun aktif bileşeni olan fizostigmini (physostigmine) izole etmeyi başardılar. İlerleyen yıllarda bu bileşen, glokom tedavisinde klinik kullanıma girdi. 1970’lere gelindiğinde ise araştırmacılar, bu molekülün çok daha fazlasını sunabileceğini düşünmeye başlamışlardı.

Zehri Yeniden Keşfetmek: Fizostigminden Buntanetap’a

Antik Calabar fasulyesinin aktif bileşeni olan fizostigminin farmakolojik etki mekanizması bugün artık net bir şekilde anlaşılmış durumda. Bileşen, sinir hücreleri arasındaki bağlantı noktalarında (sinapslar) nörotransmitter asetilkolini (acetylcholine) parçalayan asetilkolinesteraz (acetylcholinesterase) enzimini inhibe ediyor. Asetilkolin ve kimyasal nörotransmisyonun keşfi, bilim dünyasında o kadar derin bir etki yarattı ki, 1936’da araştırmacılara Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü kazandırdı.

Efik yargılamalarında olduğu gibi yüksek dozlarda alındığında, asetilkolinesteraz enziminin inhibisyonu tehlikeli bir asetilkolin birikimine yol açıyor. Bu durum terleme, kas felci ve nihayetinde solunum yetmezliği ile sonuçlanıyor. Ancak kontrollü dozlarda bu inhibisyon son derece faydalı; asetilkolinin ortamda daha uzun süre kalması, dikkat, öğrenme ve hafıza gibi bilişsel süreçler için kritik olan kolinerjik sinyalleşmeyi artırıyor. Bu mekanizma özellikle Alzheimer hastalığı bağlamında büyük önem taşıyor, çünkü hastalık ilerledikçe asetilkolin üreten nöronlar yok oluyor.

Alzheimer araştırmalarını uzun süre domine eden kolinerjik hipotez (cholinergic hypothesis), bilişsel gerilemenin arkasında bu nöronların dejenerasyonunun yattığını savunuyordu. Bu doğrultuda, asetilkolinesterazı bloke ederek bozulan sinyalleşmeyi düzeltmek, bilişsel işlevleri geri kazandırabilirdi ve fizostigmin, doğanın bu görev için sunduğu hazır bir adaydı.

Fensarin ve Çözülmeyen Yan Etkiler

Klinik denemeler fizostigminin mütevazı faydalar sağladığını gösterdi, ancak orijinal molekülün dezavantajları vardı: Dolaşımda çok kısa süre kalıyor ve mide bulantısı, kusma, ishal gibi çoklu yan etkilere neden oluyordu. Bu sınırlamalar, Ulusal Sağlık Enstitüleri’ndeki (NIH) bilim insanlarını daha uygun kimyasal analoglar (chemical analogs) aramaya itti.

1990’larda kimyagerler Arnold Brossi, Nigel Greig ve Ulusal Yaşlanma Enstitüsü’ndeki meslektaşları, fizostigminin temel yapısı üzerine inşa edilen en başarılı alternatif olan fenserini (phenserine) keşfettiler. Fenserin, atasına kıyasla selektif asetilkolinesteraz inhibisyonu, daha iyi beyin geçirgenliği, daha uzun dolaşım ömrü ve azaltılmış periferik toksisite sunuyordu. Kısacası, fizostigminin “evcilleştirilmiş” bir versiyonuydu.

Laboratuvar testleri sırasında araştırmacılar şaşırtıcı bir bulguyla karşılaştı: İlaç, Alzheimer hastalığının temel belirteçleri olan amiloid öncü proteini (amyloid precursor protein) ve amiloid beta (Aβ) seviyelerini, asetilkolinesteraz inhibisyonundan bağımsız, farklı bir mekanizma üzerinden azaltıyordu. Ancak umutlar, 2005 yılında Axonyx şirketinin Faz 3 denemelerinin başarısız olduğunu duyurmasıyla suya düştü.

Kırılma Noktası: Fenserinin Enantiyomeri Posiphen (Buntanetap)

Çoğu bilim insanı pes etse de, araştırmacıların bir kısmı yola devam etti. Fenserinin, Greig ve ekibi tarafından sentezlenen ve posiphen adı verilen bir ayna görüntüsü versiyonu, yani enantiyomeri (enantiomer) olduğu ortaya çıktı. Posiphen, ana ilaç gibi Aβ seviyelerini baskılayabiliyor, ancak asetilkolinesteraz üzerinde hiçbir inhibitör etki göstermiyordu. Bu durum, çok daha güvenli bir yan etki profili ve ilacın daha yüksek dozlarda kullanılabilmesi anlamına geliyordu.

Yıllar süren araştırmalar, posiphenin (şimdiki jenerik adıyla buntanetap) başlangıçta düşünüldüğünden çok daha yetenekli olduğunu kanıtladı. İlaç, nörodejenerasyonu tetikleyen çok sayıda nörotoksik proteinin (Aβ, alfa sinüklein, tau vb.) üretimini engelliyordu.

• Buntanetap, RNA hedefli bir mekanizma (RNA-targeting mechanism) ile çalışıyor.
• Nörotoksik proteinlerin mRNA’larındaki demire yanıt veren element (IRE – iron responsive element) adı verilen bölgeye odaklanıyor.
• İlaç, demir düzenleyici protein 1’in (IRP1) IRE’ye bağlı kalmasını sağlayarak, yüksek demir konsantrasyonu durumlarında (Alzheimer beyninde olduğu gibi) toksik proteinlerin aşırı üretimini durduruyor.

Klinik Denemeler ve Gelecek Vizyonu

Şimdiye kadar 12 klinik araştırmadan geçen ve iki çalışması daha devam eden buntanetap, Alzheimer ve Parkinson hastalarında günlük tedaviden sadece bir ay sonra bilişsel işlevlerde iyileşme gösterdi ve bu faydalar uzun süre korundu. İlaç, beyinlerinde amiloid ve tau patolojisi bulunan erken evre hastalarda olağanüstü sonuçlar verdi.

170 yıllık bu serüven, Afrika ormanlarındaki bir zehirden, hastalıkları kökünden durdurmayı hedefleyen moleküler bir başyapıta dönüştü. Şu anda erken evre Alzheimer için Faz 3 ve Parkinson için devam eden klinik denemeler, buntanetap’ın piyasaya sürülmesi için gereken verileri toplamayı hedefliyor. Bir zamanlar suçluluk ve masumiyet kararı veren Calabar fasulyesinin torunu, şimdi milyonlarca hasta için umut olmaya hazırlanıyor.