Körlüğü ve Kan Hastalıklarını Yenen Gen Terapisi Öncülerine Tarihi Ödül

Genetik Tıbbın Altın Çağı Başlıyor

Dünya genelinde yaklaşık 70 ila 80 milyon insan, yaşam kalitesini derinden etkileyen ve çoğunlukla kesin bir tedavisi bulunmayan genetik hastalıklarla mücadele ediyor. Yakın zamana kadar hekimlerin ellerindeki tedavi araçları oldukça sınırlıydı; hastalar semptomları yönetmekten öteye geçemeyen geçici çözümlere mahkumdu. Ancak günümüzde, gen terapisi paradigmayı tamamen değiştirerek tıp dünyasında yeni bir umut ışığı yaktı.

Sorumlu genlerin haritalandırılması ve nükleik asit teknolojilerindeki baş döndürücü ilerlemeler, bilim insanlarına genomun spesifik bölgelerini hedef alma ve mutasyonları moleküler düzeyde düzeltme yeteneği kazandırdı. Bu devrimin mimarlarını onurlandıran Breakthrough Ödülü Vakfı, Yaşam Bilimleri ödülünü, iki farklı genetik hastalık türü için çığır açan gen terapilerine öncülük eden iki ayrı araştırma ekibine verdi.

Karanlığa Gömülen Gözleri Işığa Kavuşturan Vizyon: Luxturna

Pensilvanya Üniversitesi’nden hekim-bilim insanı Jean Bennett, retina cerrahı Albert Maguire ve hekim-bilim insanı Katherine High, günümüzde ABD, Kanada, Avustralya ve İsviçre’de aktif olarak kullanılan ve retinal körlüğü tedavi eden ilk gen terapisini geliştirdi.

1980’lerin ortalarında, gen terapisi henüz emekleme aşamasındayken, Bennett bu teknolojinin muazzam potansiyelini fark etmişti. Bennett o günleri,

“Bunun, bir hastalığı doğrudan kökünden tedavi edebilecek muazzam bir araç potansiyeli taşıdığını anladım.”

sözleriyle hatırlıyor.

Aynı dönemde, Maguire retinal dejenerasyona yol açan birçok rahatsızlığın tek bir gendeki mutasyonlardan kaynaklandığını keşfetmişti. Ancak teoride kolay görünen bu tedavi stratejisi, pratikte dağ gibi engellerle doluydu. Genlerin kimlikleri bilinmiyordu, uygun hayvan modelleri yoktu ve gen aktarımı yapacak hücresel araçlar (vektörler) henüz icat edilmemişti.

Geliştirme sürecinde ekip şu kritik kilometre taşlarını aştı:

• Vektör Optimizasyonu: Başlangıçta kullanılan adenovirüsler istenen kalıcılığı sağlayamayınca, ekip hücrelerde daha uzun süre hayatta kalabilen Adeno-ilişkili virüs (AAV) tabanlı vektörlere geçiş yaptı.
• Klinik Öncesi (Preklinik) Modeller: Fare gözlerinin insan gözünden anatomik olarak çok farklı olması nedeniyle ekip, model olarak köpekleri kullandı. RPE65 gen mutasyonuna sahip kör köpek yavruları üzerinde yapılan çalışmalarda, AAV vektörleri ile doğru gen kopyası retinaya başarılı bir şekilde aktarıldı.
• Regülatif Aşama ve Üretim: Kan pıhtılaşma faktörleri ve gen terapisi üretim süreçlerinde uzman olan Katherine High’ın ekibe katılmasıyla, laboratuvar başarısı klinik bir ilaca dönüştürüldü.

Bu zorlu sürecin sonunda ortaya çıkan Luxturna, 2017 yılında FDA onayı alarak tıp tarihine geçti.

Kalıtsal Kan Hastalıklarında “Fetal Hemoglobin” Şifresinin Çözülmesi

Atlantik’in diğer yakasında, bağımsız ancak tıpkı Bennett ve Maguire kadar tutkulu bir başka ekip, genetik kan hastalıklarının gizemini çözüyordu. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü’nden (NHLBI) klinik araştırmacı Swee Lay Thein ve Harvard Üniversitesi’nden hekim-bilim insanı Stuart Orkin, beta-talasemi ve orak hücreli anemi (sickle cell disease) tedavisi için devrim niteliğinde bir buluşa imza attı.

Thein’in araştırması, beta-talasemi hastaları arasındaki klinik şiddet farklarını anlamak üzerine kuruluydu. Bazı hastaların neden daha hafif semptomlar gösterdiğini araştıran Thein, bu durumun fetal hemoglobin (gelişim evresinde salgılanan ancak doğumdan sonra üretimi duran bir kan proteini) seviyeleriyle ilişkili olduğunu, bunun da genetik bir temeli olması gerektiğini öngördü.

Geniş çaplı genom-boyu ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve Afrika’dan Avrupa’ya uzanan devasa hasta kohortları sonucunda Thein, hücrelerde fetal hemoglobin üretimini baskılayan BCL11A genini keşfetti.

Bu noktada devreye giren Stuart Orkin ve laboratuvarı, BCL11A’nın fetal hemoglobin için adeta bir “kapatma düğmesi” (off-switch) işlevi gördüğünü hücresel düzeyde kanıtladı. Orkin’in ekibi, bu genin fonksiyonunu CRISPR gibi genom düzenleme (genome editing) araçlarıyla güvenli bir şekilde nasıl manipüle edebileceklerini buldu. Bu uzun soluklu temel bilim araştırmaları, geçtiğimiz aylarda FDA onayı alan ve beta-talasemi ile orak hücreli anemi için fonksiyonel bir kür sağlayan Casgevy tedavisinin temelini oluşturdu.

Terapötik Tıbbın Geleceği

Araştırmacıların vizyonu sadece ödüllerle sınırlı değil. Her iki ekip de, bu yüksek teknoloji ürünü ve pahalı tedavilerin küresel çapta daha erişilebilir olması gerektiğinin altını çiziyor. Thein ve ekibi, genetik müdahalelerin yanı sıra orak hücreli anemi için aynı mekanizmaları hedefleyen oral yolla alınabilecek küçük moleküllü ilaçlar üzerinde de çalışmaya devam ediyor.

Bilimsel merakın, adanmışlığın ve multidisipliner laboratuvar çalışmalarının bir araya gelmesiyle ortaya çıkan bu başarılar, genetik tıbbın sadece başlangıç aşamasında olduğumuzu ve yakın gelecekte pek çok nadir hastalığın tarih olabileceğini kanıtlıyor.