Pandemi Gecikmesi Çığır Açtı: İleri Yaş Kanser Metastazının Gizli Şifresi Çözüldü

2019 yılının sonlarında, COVID-19 pandemisi tüm dünyayı sarsmadan hemen önce, onkoloji araştırmacısı Barry Hudson laboratuvarını Miami Üniversitesi’nden Georgetown Üniversitesi’ne taşıyordu. Ancak küresel salgın patlak verdiğinde, dünyadaki pek çok araştırma kurumu gibi Georgetown da laboratuvar faaliyetlerini askıya almak zorunda kaldı. Bu beklenmedik duraklama, yeni laboratuvarın tam kapasite çalışmasında ciddi gecikmelere yol açtı.

Hudson bu dönemi,

“Tüm bu yaşananlar, elimizde tahmin edemeyeceğimiz kadar çok sayıda farenin beklemesine neden oldu”

sözleriyle anlatıyor. Araştırma ekibi laboratuvar tezgahlarına geri döndüğünde, ellerindeki deney farelerinin büyük bir kısmı bir yaşını çoktan geçmiş ve yaşlılık evresine adım atmıştı. İlk bakışta bir zaman kaybı gibi görünen bu durum, Hudson için kanser araştırmalarında uzun süredir göz ardı edilen bir biyolojik sorunu çözmek adına altın bir fırsata dönüştü.

Genç Fareler ve İleri Yaş Kanseri: Biyolojik Uyumsuzluk

Bilimsel ve klinik istatistikler, meme kanseri de dahil olmak üzere birçok kanser türünde ileri yaşlı hastaların daha agresif yayılımlarla ve kötü klinik tablolarla karşılaştığını açıkça gösteriyor. Buna rağmen, modern onkoloji araştırmalarının büyük bir çoğunluğu, insan ömrüne kıyasla 15-20 yaşlarındaki bir gence denk gelen, iki ila üç aylık genç fareler üzerinde yürütülüyor. Biyolojik yaş ile kanser progresyonu arasındaki bu devasa kopukluk, geliştirilen bazı ilaçların insanlarda neden istenen etkiyi göstermediğini açıklayabilecek en kritik faktörlerden biri.

Hudson’ın,

“İnsanlar yaşlı farelerde kansere hücresel bazda ne olduğunu gerçekten bilmiyordu”

şeklindeki tespiti, ekibi yaşlanmış fareler üzerinde detaylı bir çalışmaya yöneltti. Communications Biology dergisinde yayımlanan devrim niteliğindeki bu yeni araştırma, yaşlanmanın, hücre yüzeyindeki spesifik bir reseptör aracılığıyla meme kanseri metastazını (kanserin uzak organlara yayılmasını) dramatik biçimde artırdığını ortaya koyuyor.

RAGE Reseptörü: Yaşlanan Mikroçevrenin Ölümcül Anahtarı

Çalışma kapsamında araştırmacılar, farklı meme kanseri hücre hatlarını, insan yaş sınırlarında 20’li yaşlara denk gelen üç aylık fareler ile 65 yaşındaki bir insana eşdeğer olan 21 aylık yaşlı farelere implante ettiler. Gözlemler çarpıcıydı: Birincil (primer) tümörlerin büyüme hızı her iki yaş grubunda da benzer olmasına rağmen, yaşlı farelerde akciğer metastazı oranları genç farelere kıyasla inanılmaz boyutlarda yüksekti. Hudson, klinik manzarayı

“İlk gördüğümde inanamadım. Son derece vurucuydu”

diyerek özetliyor.

Ekip, bu agresif yayılımın altındaki moleküler mekanizmayı çözmek için rotasını İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü (RAGE – Receptor for Advanced Glycation End-products) adlı moleküle çevirdi. RAGE, yaşlanma ve kanser süreçlerinde rol oynayan ligandları bağlayan, pro-enflamatuvar (iltihap tetikleyici) bir reseptördür. Araştırmacılar, RAGE geninden yoksun bırakılmış (knockout) genetiği değiştirilmiş yaşlı farelere kanser hücreleri enjekte ettiklerinde, vahşi tip (wild-type) yaşlı farelere kıyasla metastazın çok ciddi oranda azaldığını tespit ettiler.

İleri floresan mikroskopi teknikleriyle yapılan analizler, yaşlı farelerde RAGE’i aktive eden ligandların doğrudan tümör hücreleri tarafından değil, tümör mikroçevresindeki (tumor microenvironment) miyeloid bağışıklık hücreleri tarafından üretildiğini kanıtladı. Üstelik vahşi tip yaşlı farelerde, tümör ilerlemesini destekleyen pro-enflamatuvar sitokinlerin salınımında patlama yaşanırken, RAGE geni susturulmuş farelerde bu durum gözlenmedi.

Klinik Veriler İnsanları İşaret Ediyor

Laboratuvar in vivo bulgularının klinik karşılığını görmek isteyen ekip, 1.000’den fazla meme kanseri hastasının verilerini analiz etti. Sonuçlar netti: RAGE reseptörünü kodlayan genin yüksek ekspresyonu, hastalarda çok daha kötü hayatta kalma oranlarıyla bağlantılıydı ve bu durum özellikle 55 yaş üstü kadınlarda pik yapıyordu.

Manchester Kanser Araştırma Merkezi’nden Kanser Biyoloğu Frances Turrell, bu bulguların onkolojide bir paradigma değişimi yaratabileceğini belirtiyor:

“Genç farelerde bu süreçleri inceleyerek, metastazın temelini oluşturan pek çok ilgili biyolojik mekanizmayı gözden kaçırıyoruz. Deney aşamasındaki ilaçların başarısız olma nedeni, hastalığı geçiren çoğu insanın sahip olmadığı, tamamen genç bir bağışıklık ortamında geliştirilmiş olmaları olabilir.”

Araştırmanın Gündeme Getirdiği Yeni Hedefler

Her ne kadar keşif büyük yankı uyandırsa da, bilim insanları konunun henüz yüzeyini kazıdıklarını kabul ediyorlar. Önümüzdeki dönemde yanıtlanması beklenen başlıca hedefler şunlar:

• RAGE yolağının meme kanserinin akciğer dışındaki (kemik, karaciğer ve beyin) metastaz noktalarında da benzer yıkıcı etkiyi gösterip göstermediğinin haritalanması.
• Tüm vücut RAGE nakavt modelleri yerine, spesifik hücre tiplerinin (örneğin sadece belirli bağışıklık kompartmanlarının) fenotipe katkısının netleştirilmesi.
• İleri yaşın yarattığı enflamatuvar konakçı durumuna özel olarak dizayn edilmiş anti-RAGE ilaçlarının in vivo test süreçlerinin başlatılması.

Kronolojik yaşı geri almanın imkansız olduğunu hatırlatan Dr. Hudson, temel hedeflerinin yaşlanan bedenin kansere verdiği biyolojik yanıtı modifiye etmek olduğunu belirterek, onkolojik tedavilerin kişiselleştirilmesi yolunda yeni bir meşale yaktıklarının altını çiziyor.