Nörolojik Tedavilerde Yeni Dönem: Stanford Çalışması Beyin Bağışıklığı Ezberlerini Bozuyor

Beynimizin sağlığını korumakla görevli, sinir ağlarında devriye gezen, işgalcileri yutan ve gereksiz sinaptik bağlantıları budayan temizlik ekibine mikroglia adı verilir. Yıllar boyunca bu bağışıklık hücrelerinin karmaşık ve çok yönlü rolleri, bilim dünyasının en büyük merak konularından biri olmuştur. Bugüne kadar nörobiyoloji alanındaki temel kabullerden biri, mikrogliaların kökeni ve ömrü üzerine kuruluydu. Ancak Nature dergisinde yayımlanan ve Stanford Üniversitesi öncülüğünde gerçekleştirilen yeni bir çalışma, yarım asırlık bu dogmayı tamamen sarsarak nörolojik hastalıkların tedavisinde ezber bozan bir sayfa açıyor.

Biyoloji Dogması Yıkılıyor: Fare Modelleri Bizi Yanılttı mı?

On yıldan daha uzun bir süre önce yapılan fare deneyleri, mikrogliaların gebelik sırasında yolk kesesi türevli progenitör hücrelerden (yolk sac-derived progenitor cells) geliştiğini ve hayvanların beyinlerinin bu hücreleri yaşamları boyunca kandan herhangi bir yeni girdi almadan muhafaza ettiğini göstermişti. Bilim insanları başlangıçta insan mikrogliaları için de benzer bir köken bulmuş olsa da, zamanla periferik kan hücrelerinin beyin bağışıklık havuzuna katkıda bulunmadığı görüşü sorgulanmaya başlandı.

Stanford Üniversitesi’nden İmmünolog Dr. Siddhartha Jaiswal’ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan çalışmanın ortak yazarı Julia Belk ve ekibi, bu sorunun peşine düştü. Ekip, kemik iliği kaynaklı hücrelerin yaşlanma sırasında insan beynine düzenli olarak göç ettiğini ve mikroglia popülasyonuna doğrudan katkıda bulunduğunu kanıtladı. Çalışma, beynin kan-beyin bariyeri (blood-brain barrier) ardında tamamen dış dünyaya kapalı bir organ olduğu fikrini temelden değiştiriyor.

Konuyla ilgili bağımsız görüş bildiren ve doku-yerleşik makrofajların (tissue-resident macrophages) gelişimsel kökenlerini kanıtlamasıyla tanınan Icahn Tıp Okulu İmmünoloji ve Onkoloji uzmanı Dr. Miriam Merad, çalışmanın önemini şu sözlerle vurguluyor:

“Bu tam anlamıyla bir güç gösterisi (tour de force) niteliğinde bir çalışma. Çok ilginç bir teknolojiyi kullanan, vizyoner bir makale. Sonuçlar karşısında son derece heyecanlıyım.”

Hücre Soylarının İzini Sürmek: Klonal Mutasyonların Gücü

Kan hücrelerinin mikroglia olmak üzere beyne taşındığına dair ilk ipucu, araştırma ekibi klonal hematopoez (clonal hematopoiesis) spektrumundaki bireyleri incelediğinde ortaya çıktı. Bu durum, bir kan progenitör hücresindeki mutasyonların kendi alt soylarına geçerek aynı mutasyona sahip dolaşımdaki kan hücrelerinin önemli bir kısmını oluşturmasıyla meydana gelir.

Dr. Julia Belk, “Aynı kan hücresi mutasyonlarını, bu insanların bazılarının beyninde ve mikroglialarında da bulmaya başladık,” diyerek araştırmanın çıkış noktasını özetliyor. Bu bağışıklık hücresi akışının daha geniş bir yaşlanan popülasyonda gerçekleşip gerçekleşmediğini anlamak isteyen Jaiswal ve Belk, Stanford Üniversitesi’nden moleküler biyolog Howard Chang ile güçlerini birleştirdi.

Araştırmacılar, kemik iliğinde ortaya çıkan hücreleri tanımlamak ve izlemek için yeni bir genomik metodoloji geliştirdi. Ekip, yeni çalışmada 16 kişiden alınan kan örneklerini analiz ederek tüm genom dizileme (whole genome sequencing) yöntemiyle mutasyonları haritalandırdı. İlgili bireylerin postmortem (ölüm sonrası) beyin dokusu örneklerinin DNA dizilimi, aynı mutasyonların varlığını doğruladı. Bu durum, kemik iliği kaynaklı kan hücrelerinin her vakada beyne sızdığını şüpheye yer bırakmayacak şekilde gösteriyordu.

Sızan Periferik Hücreler Yaşlanan Beyni Nasıl Değiştiriyor?

Bulguların moleküler detaylarına inen araştırmacılar, kan hücresi türevli mutasyonları taşıyan beyin hücre tipini belirlemek için ileri düzey tek hücre analizleri (single-cell analysis) gerçekleştirdi. Analizler sonucunda, bu mutant hücrelerin yapısal ve işlevsel olarak mikroglialara kusursuz bir şekilde benzediği saptandı.

• Mutasyon taşıyan hücre fraksiyonu toplam mikroglia havuzuyla karşılaştırıldığında, mikrogliaların yüzde 26’sından fazlasının sonradan sızan hücrelerden oluştuğu görüldü.
• Bu sızan hücre havuzunun en çok yaşlı bireylerde yüksek olduğu tespit edildi.
• Bu veri, mikroglia replasmanının (yer değiştirmesinin) yaşla birlikte doğrusal olarak arttığını kanıtlıyor.

Dr. Belk, durumu şu sözlerle özetliyor: “Beynin tipik olarak dış girdilere ve dış hücrelere oldukça kapalı olduğu düşünülür. Ancak yaşlanmanın belirli bir noktasında, hücrelerin en azından bir kısmı periferik kandan gelmektedir.” İnsan ve fare beyinlerinin bu açıdan önemli ölçüde farklılık gösterdiğini belirten Belk, beyin bozuklukları için hayvan modellerinin yeniden düşünülmesi gerektiğinin altını çiziyor.

Alzheimer Tedavisi ve Terapötik İletimde Yeni Ufuklar

Çalışmanın klinik pratiğe en yakın ve belki de en heyecan verici kısmı, kan hücresi kaynaklı mutasyonlar ile Alzheimer hastalığı arasındaki ilişkidir. Araştırmacılar, Alzheimer hastalığı olan ve olmayan binlerce kişinin kan hücrelerinin tüm genom dizilimlerini analiz ederek, mutasyona uğramış progenitör ve kök hücrelerden kaynaklanan kan hücresi klonlarına sahip olanların hastalık riskinin çok daha düşük olduğunu buldular.

Dr. Belk, daha önce klonal hematopoezin bir türünün Alzheimer hastalığına karşı koruyucu olduğunu bulmuş olsalar da, mevcut bulguların herhangi bir klonal hematopoez tipine sahip daha geniş bir popülasyona genellenebileceğini açıklıyor.

Bulguların ışığında gelecekteki tıbbi devrimin sinyallerini veren Dr. Merad şunları ekliyor: “Asıl soru, potansiyel olarak nöral korumaya yardımcı olabilecek o moleküler fenotipe sahip hücrelerin beyne iletimini kullanıp kullanamayacağımızdır. Bence cevap kesinlikle evet.”

Araştırmacılar, klonal hematopoezi yönlendiren mutasyonlara sahip kan hücrelerinin sadece Alzheimer değil, aynı zamanda demans, glioblastoma (agresif beyin tümörleri) ve hatta psikiyatrik hastalıklar için beyne doğrudan tedavi iletmenin bir yolu olarak kullanılabileceğine inanıyor. Periferik kan hücrelerinin laboratuvar ortamında genetik olarak modifiye edilerek (engineered peripheral cells) yaşlanan beyne faydalı moleküller bırakması, hücresel terapilerin geleceği olarak görülüyor. İnsan bedeninin hala keşfedilmeyi bekleyen bu olağanüstü mekanizmaları, nörolojik onkoloji ve immünoloji alanında ezber bozmaya devam edecek gibi görünüyor.