Beyindeki Cinsiyet Uçurumu: Tek Hücre RNA Dizileme Analizi Nöroloji Ezberlerini Bozuyor

Klinik Gözlemlerden Moleküler Gerçekliğe

Nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların epidemiyolojisine bakıldığında, kadınlar ve erkekler arasında belirgin uçurumlar göze çarpar. Örneğin klinik veriler, erkeklerde dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun (ADHD) çok daha sık teşhis edildiğini, buna karşın duygu durum bozukluklarının kadınlarda daha baskın bir tablo çizdiğini göstermektedir. Uzun yıllar boyunca nörobilim dünyası şu sorunun cevabını aradı: Bu istatistikler sağlık sistemlerimizin tanısal bir yanılgısı mı, yoksa nöronların genetik kodlarına kazınmış biyolojik bir kökeni mi var?

Geçmişte bu soruyu yanıtlamak üzere yapılan çalışmalar, genellikle toplu beyin dokusu (bulk tissue) örneklerini analiz ediyordu. Ancak bu geleneksel yaklaşım, bir meyve kokteylinin tadına bakarak içindeki tekil meyveleri ayırt etmeye çalışmak gibiydi; hücresel düzeydeki kritik süreçleri ve ince detayları gözden kaçırıyordu. Ulusal Yaşlanma Enstitüsü’nde (NIA) görevli nörogenetik uzmanı Alex DeCasien öncülüğünde yürütülen yeni ve devrim niteliğindeki araştırma, bu bulanık tabloyu tek hücre çözünürlüğünde (single-cell resolution) netleştiriyor.

Tek Çekirdekli RNA Dizileme (snRNA-seq) ile Beyin Haritalaması

Science dergisinde yayımlanmak üzere hazırlanan çalışma kapsamında, yaşları 26 ile 78 arasında değişen 15 erkek ve 15 kadın donörden alınan 169 farklı beyin örneği incelendi. Araştırma ekibi, beyin kabuğunun (korteks) altı farklı bölgesini hücresel düzeyde analiz edebilmek için tek çekirdekli RNA dizileme (single-nucleus RNA sequencing – snRNA-seq) teknolojisini kullandı.

Geçmiş anatomik analizler, belirli beyin bölgelerinin kadınlarda veya erkeklerde daha büyük gri madde (gray matter) hacmine sahip olduğunu göstermişti. DeCasien’in ekibi, sadece hacimsel farklılıklara odaklanmak yerine, kadınlarda daha büyük, erkeklerde daha büyük veya hacimsel olarak eşit olan bölgeleri eşit sayıda incelemeye aldı. Çalışmanın en çarpıcı fizyolojik bulgularından biri, hacimsel farklılıkların beyindeki hücre sayısındaki bir değişimden değil, doğrudan nöronların boyutu ve şeklindeki yapısal varyasyonlardan kaynaklandığının keşfedilmesi oldu.

3000’den Fazla Gende Cinsiyet Varyasyonu

Gen ekspresyon seviyeleri moleküler mikroskop altına alındığında, cinsiyetin genler arası ekspresyon varyasyonunun genel tabloda %1’inden daha azını oluşturduğu görüldü. Ancak bu düşük yüzdelik dilim, devasa bir işlevsel farklılığı gizliyordu: Birden fazla kortikal bölgede 3000’den fazla genin ekspresyonunda cinsiyete bağlı net farklılıklar tespit edildi.

• Beklenen Sonuçlar: En belirgin farklılıklar, beklendiği üzere doğrudan X ve Y eşey kromozomlarında yer alan genlerde gözlemlendi.
• Sürpriz Keşif (Otozomal Genler): Değişim gösteren genlerin büyük bir çoğunluğunun eşey kromozomlarında değil, otozomal (vücut) kromozomlarda yer alması bilim dünyasında şaşkınlık yarattı. Zira literatürde bugüne kadar beyinde cinsiyet bağlantılı varyasyon gösteren çok az otozomal gen tanımlanmıştı.
• Hormonal Sinyalizasyon: Araştırmacılar bu farklılıkların büyük oranda seks hormonlarının ekspresyonu ile bağlantılı olduğunu belirtiyor. Kadınlarda daha fazla eksprese edilen genlerin promotör bölgelerinde östrojen ve progesterona yanıt veren elementler bulunurken; erkeklerde eksprese edilen genlerde testosterona yanıt veren hedef elementler kümelenmişti.

Nörodejeneratif Hastalıklar ve Biyobelirteç (Biomarker) Potansiyeli

Peki moleküler düzeydeki bu veriler klinik pratikte ne anlama geliyor? Cinsiyet eğilimi gösteren genlerin fonksiyonel analizi yapıldığında; bu genlerin hormon sinyal yolakları, hücre dışı matris (ekstraselüler matris) bileşenleri, metabolik süreçler ve sinaptik fonksiyonlarla doğrudan ilişkili olduğu saptandı.

Daha da kritik olan nokta, cinsiyet eğilimli bu genlerin ADHD, şizofreni ve Alzheimer hastalığı gibi majör beyin bozukluklarıyla bağlantılı genom lokasyonlarıyla (loci) büyük ölçüde örtüşmesidir. Cold Spring Harbor Laboratuvarı’ndan Jessica Tollkuhn ve Michigan Eyalet Üniversitesi’nden Stephen Marc Breedlove, yayımladıkları değerlendirme makalesinde bu sonuçları şu şekilde yorumluyor:

“Bu bulgular, erkeklerde ve kadınlarda farklılaşan hastalık risklerini öngörmek için yeni biyobelirteçlerin (biomarker) keşfi ve/veya yepyeni terapötik hedeflerin geliştirilmesi adına eşsiz bir bilgi hazinesi (treasure trove) sunmaktadır.”

Genetik mi, Epigenetik mi? Sosyal Çevrenin Etkisi

Elde edilen moleküler kanıtlara rağmen, çalışmanın donörlerinin yetişkin bireyler olması, tespit edilen bu farklılıkların kökenine dair bir ‘tavuk-yumurta’ paradoksu yaratıyor. Bireyler XX ve XY kromozomlarına göre kadın ve erkek gruplarına ayrılmış olsa da, gende gözlemlenen ekspresyon farklılıklarının anne karnındaki erken embriyonik gelişim sırasında mı ortaya çıktığı, yoksa bireyin hayatı boyunca maruz kaldığı cinsiyet odaklı sosyalleşme ve çevresel stres faktörlerinin (epigenetik) bir sonucu mu olduğu henüz netlik kazanmış değil. Uzmanlar, beyin plastisitesinin sosyal deneyimlerle nasıl şekillendiğinin tam olarak aydınlatılabilmesi için çok daha kapsamlı longitudinal (boylamsal) çalışmalara ihtiyaç duyulduğunun altını çiziyor.