Kritik Multipl Skleroz Keşfi Laboratuvar Dünyasında Dengeleri Tamamen Değiştiriyor

Preklinik Araştırmalarda Fare Modellerinin Zorlu Sınavı

Nörodejeneratif ve otoimmün bir hastalık olan Multipl Skleroz (MS), dünya çapında milyonlarca insanın hayat kalitesini derinden etkileyen, karmaşık bir patolojiye sahiptir. Bilim insanları, bağışıklık sisteminin sinir hücrelerini kaplayan ve beyin sinyallerinin yüksek hızda iletilmesini sağlayan miyelin kılıfına saldırdığı bu hastalığı anlamak için on yıllardır yoğun bir çaba sarf etmektedir. Ancak laboratuvar ortamında MS araştırmaları yürütmenin önünde temel bir biyolojik engel bulunmaktadır: Fareler doğal yollarla MS geliştirmezler.

Bu büyük sorunu aşmak adına, araştırmacılar klinik tabloyu taklit eden ve Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelit (EAE) olarak adlandırılan laboratuvar yapımı bir hastalık süreci indüklerler. Farelere, bağışıklık sistemini miyeline saldırması için tetikleyen bakteriyel bileşenler enjekte edilerek başlatılan bu süreç, bağırsakta filizlenip beyne yayılan bir otoimmün reaksiyon zinciri yaratır. EAE modeli kusursuz bir kopyalama olmasa da, bugüne kadar MS patogenezini anlamamızda en büyük yardımcılarımızdan biri olmuştur.

Bilim Dünyasını İkiye Bölen T Hücresi Tartışması

Son yıllarda, EAE modelinin insanlardaki MS hastalığına gerçekten ne kadar benzediği konusu, bilim çevrelerinde şiddetli tartışmalara sahne oluyordu. Şüphelerin odak noktasında, hastalığı tetikleyen bağışıklık hücrelerinin niteliği yatıyordu. İnsanlarda MS hastalığının T yardımcı 17 (Th17) hücreleri tarafından yönlendirildiği geniş çapta kabul görse de, Zürih Üniversitesi’ndeki araştırmacıların geçmiş yıllarda yaptığı bazı çalışmalar bu durumu EAE modeli için tartışmalı hale getirmişti.

İmmünoloji dünyasını sarsan o dönemki çalışmalarda; Th17 hücreleri tarafından salgılanan kilit bir sitokin olan IL-17F’den yoksun bırakılmak üzere genetik olarak modifiye edilmiş fareler kullanıldı. Dahası, bu farelere yine Th17 hücreleri tarafından salınan bir diğer ilişkili bağışıklık molekülü olan IL-17A’yı bloke eden antikorlar verildi. Beklentilerin aksine, bu kilit moleküllerin yokluğunda dahi fareler EAE geliştirmeye devam etti.

Bu beklenmedik sonuçlar üzerine bazı bilim insanları, EAE’nin asıl kışkırtıcılarının Th17 hücreleri değil, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) üreten ve henüz tam olarak anlaşılamamış başka bir T hücresi grubu olduğunu öne sürdü. Eğer bu iddia doğrulansaydı, on yıllardır süren laboratuvar yapımı EAE çalışmalarının MS için geçerliliği devasa bir darbe alacak ve literatürdeki mevcut paradigmalar altüst olacaktı.

Brigham and Women’s Hospital’dan Noktayı Koyan Keşif

Nihayet, prestijli Science Immunology dergisinde yayımlanan yeni bir makale, laboratuvar dünyasına rahat bir nefes aldırdı. Brigham and Women’s Hospital’dan İmmünolog Vijay Kuchroo ve araştırma ekibi, Th17 hücrelerinin EAE’de gerçekten de vazgeçilmez bir rol oynadığını ve dahası, B hücrelerinin hastalığın ateşlenmesinde kritik bir işlev üstlendiğini kanıtladı.

Genetik Modifikasyon ve RNA Dizileme (RNA-Seq) Teknolojisinin Gücü

Araştırma ekibi, bu karmaşık bulmacayı çözmek için hem IL-17A hem de IL-17F’den yoksun bırakılmış genetik modifiyeli fareler üzerinde çalıştı. Bilim insanları, miyelin hedefleyen Th17 hücrelerini bu mutant farelere ve kontrol grubuna transfer ettiğinde, beklenen sitokinlerin eklenmesiyle her iki grupta da EAE indüklendiğini gözlemledi. Ancak, bu kimyasal sinyalleri üretemeyen Th17 hücreleri, mutant farelerde hastalığa neden olamadı.

Hücresel düzeyde neler olup bittiğini tam olarak anlamak isteyen ekip, ileri düzey RNA dizileme (RNA-Seq) tekniklerine başvurdu. Elde edilen transkriptomik veriler oldukça çarpıcıydı:

• IL-17A ve IL-17F kimyasallarının yokluğunda, IL-23 adı verilen bir başka molekül tarafından başlatılan sinyal yolakları ateşlenemiyordu.
• Bu sinyal yetmezliği, Th17 hücrelerinin bağırsaktan merkezi sinir sistemine geçebilecek patojenik (hastalıkla ilişkili) bir forma dönüşmesini engelliyordu.
• Böylece EAE süreci, henüz bağırsak aşamasındayken bloke oluyordu.

B Hücrelerinin Beklenmeyen ‘Kurtarıcı’ Rolü

Çalışmanın en büyük sürprizi ise B hücrelerinin varlığında ortaya çıktı. Araştırmacılar, yapısal olarak değiştirilmiş ve normal şartlarda hastalık yapamayan Th17 hücrelerinin, ortamda B hücreleri bulunduğunda yeniden patojenik hale gelebildiğini keşfetti. Ekibin hipotezine göre B hücreleri, Th17 hücrelerindeki hastalıkla ilişkili sinyalleşmeyi aktive etmek için ortama dışarıdan IL-17A ve IL-17F salgılıyor olabilir. EAE’yi tetikleyen kimyasalları üreten bağırsak hücre popülasyonunun tam kimliği henüz netleşmemiş olsa da, bu çapraz hücresel iletişim (cross-talk) keşfi, otoimmünite alanında yepyeni kapılar aralıyor.

Laboratuvar Pratikleri ve Gelecek İçin Ne Anlama Geliyor?

Bu araştırma, MS hastalığının mekanizmasını çözmeye çalışan ilaç geliştiricileri ve araştırmacılar için bir dönüm noktasıdır. EAE modelinin klinik geçerliliğinin yeniden kanıtlanması, bu model kullanılarak geliştirilen moleküllerin güvenilirliğini artırmıştır. T ve B hücreleri arasındaki bu yeni keşfedilen etkileşim, gelecekte sadece T hücrelerini değil, her iki hücre grubunun iletişim ağını hedef alan daha akıllı, hedefe yönelik ve kişiselleştirilmiş immünoterapilerin geliştirilmesine önayak olacaktır.